Ну ма-а-ам!
Как и от кого защитить очень маленьких детей
Отношения детей с родителями — тема непростая. Она вдохновляет деятелей искусства, кормит психоаналитиков и порождает комплексы у всех остальных. Считается, что корень всех бед прячется в детстве. Но мы предлагаем копнуть глубже. Самые первые проблемы начинаются уже у эмбриона, главным врагом которого оказывается — о ужас! — собственная мама. В День защиты детей мы рассказываем трогательную историю о матери и ребенке, которые пытаются (с помощью системы иммунитета) научиться принимать друг друга такими, как они есть. Спойлер: все закончится хорошо.
«Весь в отца!»
С самого момента зачатия ребенок (еще эмбрион) уже оказывается по умолчанию виноват. И вина его в том, что он не похож на маму. То есть похож, но не совсем. А ей хотелось бы, чтобы он вырос точной ее копией.
Увы, с неизбежностью половина его генов — отцовские, а значит, белки, которые они кодируют, чужеродны для материнского организма. И организм обязан отреагировать на незнакомые вещества со всей серьезностью и мощью иммунного ответа. Физиологически эта ситуация мало чем отличается от развития опухоли или трансплантации органа: организм сталкивается с инородным клеточным материалом и должен его отторгнуть. «Я тебя породил, я тебя и убью» — в буквальном смысле слова.
Между нами стена
Вызов брошен. Единственный способ избежать катастрофы — поменьше встречаться. Ребенку выделяют комнату (матку), и он запирается в ней. В материнском организме уже есть несколько таких изолированных «комнат», в которые по разным причинам закрыт доступ клеткам иммунной системы. Это, например, глаза, головной мозг и яичники. Их называют иммунно привилегированными органами. Теперь к ним присоединяется и матка, и отныне попасть туда для лимфоцитов будет непростой задачей.
Последней точкой соприкосновения (и средством общения) между ребенком и матерью остается «дверь» — плацента. Это сложная многослойная конструкция, в центре которой материнская кровь омывает самую наружную ткань плода — трофобласт (она является внезародышевой, то есть впоследствии не войдет в состав организма ребенка).
Таким образом, на трофобласте лежит нелегкая ответственность за сдерживание материнской агрессии. Эта дверь должна выдержать удар любой ценой. И действительно, плотный клеточный слой физически препятствует проникновению лимфоцитов матери в ткани плода. Так работает первый, механический уровень защиты. Но кто защитит сам трофобласт?
Строение плаценты. Внезародышевая ткань — хорион — граничит со стенкой матки. Материнские сосуды прорастают в хорион и наполняют пространство между его ворсинами кровью (которая потом собирается в пуповинные сосуды и поступает в зародыш). Зеленым выделен трофобласт — пограничная поверхность между тканями матери и ребенка. Изображение из книги Генри Грея Anatomy of the Human Body
Игра в молчанку
Чтобы не провоцировать конфликты, ребенок отказывается «разговаривать» с иммунной системой матери. Выглядит это следующим образом. Как правило, на поверхности всех клеток находятся белки главного комплекса гистосовместимости (MHC, у человека — HLA). У каждого человека они уникальны, а значит, их можно использовать для того, чтобы отличать свои клетки от чужих (о том, для чего еще служит МНС, мы недавно уже писали). Среди лимфоцитов матери есть группа НК-клеток (расшифровывается как «натуральные киллеры»), которые убивают всех, на ком находят чужую молекулу МНС. Клетки зародыша оказываются в зоне риска — половина их МНС унаследованы от отца. Поэтому эмбрион идет по пути наименьшего сопротивления и убирает МНС с поверхности клеток трофобласта. Нет МНС — нет претензий. Вместо них там оказываются похожие молекулы, которые блокируют активность НК-клеток матери.
Трудный ребенок
Детская комната — это святое. Все попытки проникнуть на территорию ребенка заканчиваются трагически, он тщательно охраняет свою крепость. На трофобласте расположены молекулы, вызывающие апоптоз — программируемую гибель — у всех клеток, которые с ними соприкасаются. Поэтому, когда лимфоциты матери пытаются пробраться сквозь слой трофобласта в клетки плода (так же, как они обычно проходят сквозь стенки сосудов к поврежденным внутренним тканям), они погибают, не успев преодолеть барьер.
Даже при приближении к стенам крепости лимфоциты начинают чувствовать себя некомфортно. Некоторые клетки зародыша обладают специальным белком, захватывающим из крови триптофан — незаменимую аминокислоту. В ее отсутствие лимфоциты объявляют голодовку и приостанавливают активную жизнедеятельность. Таким образом, их боевой дух оказывается подорван еще задолго до того, как они перейдут в наступление.
Тяжелая материнская доля
Вспомним о матери. Ей тоже приходится нелегко. Как в классической драме, ее разрывают разум и чувство. Один говорит, что в ее организме завелось нечто инородное, что подлежит уничтожению, пока само не разрушило ее жизнь. Другое напоминает, что как будущая мать она должна вести себя подобающе и заботиться о потомстве. Поэтому ей приходится держать себя в руках. Гормоны, сопровождающие беременность, подавляют активность иммунных клеток. Поэтому материнский организм становится более уязвимым и иногда не способен справиться с инфекцией, которая не вызвала бы у него затруднений, не случись беременности. Кроме того, в областях, прилежащих к зародышу, начинают образовываться и накапливаться Т-регуляторные лимфоциты, чьей основной задачей является подавление работы других популяций Т-клеток. Таким образом, не только в душе, но и в иммунной системе матери разворачивается непростой внутренний конфликт.
Попытка примирения
Материнские инстинкты берут свое, и чувство долга заставляет организм позаботиться о ребенке. Чтобы подготовить его к тяготам самостоятельной жизни, мама начинает активно делиться с ним собственным опытом. Через плаценту в кровь зародыша проникают материнские антитела — таким образом он оказывается вооружен против возможных инфекций. Вместе с антителами в зародыш попадают и фрагменты бактериальных молекул — это позволяет его иммунной системе познакомиться и научиться бороться с ними заранее, в слабой форме и небольших количествах. Можно сказать, что с помощью плаценты мы получаем первые в жизни прививки.
Но и сам ребенок в ответ идет на контакт. В качестве коварного плана он засылает в материнский организм своих лазутчиков: определенная группа стволовых клеток попадает в кровь матери, путешествует по ней до костного мозга и оседает там. Точная функция этих клеток неизвестна, но предположительно, они выделяют специфические вещества, дополнительно подавляя материнский иммунитет. Клетки-лазутчики не отторгаются, потому что на стволовых клетках обычно мало молекул МНС и они прячутся в тех местах, где НК-клетки встречаются крайне редко. Осев в красном костном мозге, стволовые клетки зародыша остаются там в течение десятилетий. А маме приходится ради ребенка пожертвовать личным пространством. Теперь она представляет собой химеру (в биологическом понимании этого слова) — организм, состоящий из генетически различных клеток.
Химера — генетически разнородный организм. Рисунок Якопо Лигоци, Национальный музей Прадо
Забота во вред
Сколько мер предосторожности ни принимай, все равно однажды что-то может пойти не так. Например, мама, делясь с ребенком опытом и кормя его «прививочными» антителами, может передать ему антитела против него самого. Такой «опыт» может обернуться для зародыша серьезными неприятностями или даже гибелью. По такому механизму развивается заболевание, известное как резус-конфликт (он же гемолитическая болезнь новорожденных). Резус-фактор — белок, находящийся на поверхности эритроцитов у некоторых людей. Если у матери его нет, но он есть у плода, то при родах, когда кровь плода смешивается с материнской, в организме матери образуются к нему антитела. Если следующий ребенок также будет нести резус-фактор на своих эритроцитах, то материнские антитела, пройдя через плаценту, будут связываться с его эритроцитами и запускать иммунный ответ, воспаление и разрушение кровяных телец.
Кроме того, как это часто бывает в жизни, ребенок может перенять от матери не только опыт, но и проблемы. Представим себе, что мать больна аутоиммунным заболеванием — по какой-то причине у нее в крови много антител к одному из белков ее организма. Если ребенок получил в наследство именно материнскую версию этого белка, то антитела, проходящие сквозь плаценту, связываются с таким же белком в организме зародыша и снова вызывают иммунный ответ. Таким же образом передается, например, знаменитая системная красная волчанка, но она вызвана образованием антител не к белкам, а к ДНК, молекулы которой всегда в небольшом количестве присутствуют в крови. Однако в этой ситуации прогноз скорее благоприятен: после родов материнские антитела перестанут поступать в кровь зародыша в таких количествах и воспаление утихнет.
Просто вместе
Пройдя бок о бок сквозь долгое выяснение отношений длиной в девять месяцев, ребенок и мама разъединяются, оставаясь друзьями. Но даже после родов, когда иммунная система ребенка начинает полноценно работать, мама не прекращает активно участвовать в его жизни. Теперь ему предстоит столкнуться с куда более разнообразными врагами, чем материнский организм. И оставить его разбираться с ними самостоятельно мама, конечно же, не согласна. Поэтому она продолжает учить его уму-разуму, забрасывая советами, то есть антителами и фрагментами бактериальных молекул, которые ребенок получает теперь уже с молоком.
Разлука с ребенком и его неизбежное взросление даются маме нелегко. К счастью, есть еще один механизм, позволяющий ей оставаться рядом с ребенком, даже когда она перестанет его кормить. Не так давно ученые показали, что в молоке млекопитающих содержатся стволовые клетки матери, которые проникают сквозь стенку кишечника в организм ребенка и мигрируют в его внутренние органы. Затем эти клетки делятся, встраиваются в ткани и, вероятно, способствуют их работе. Таким образом, ребенок тоже становится химерой. А заботливая мама останется с ним рядом, в его костях и хрящах, в его желудке, тимусе и печени. Навсегда.
