«Мы не будем делать это тайно, как китайские коллеги»
Прямо сейчас, среди нас — миллионы людей, зачатых «в пробирке», при помощи экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). У многих из них есть свои дети. Технология, когда-то казавшаяся фантастической, сейчас доступна в России по обязательной медицинской страховке. На острие прогресса теперь генетическая модификация эмбрионов. «Чердак» поговорил об этом с эмбриологом Татьяной Кодылевой, которая уже 20 лет занимается ЭКО в России, а теперь редактирует человеческие зародыши в рамках исследований, аналогичных экспериментам Цзянькуя Хэ, «отца» ГМ-детей.
В 2018 году к миллионам людей, рожденных в результате ЭКО, добавились еще двое генетически-модифицированных — китайские девочки Лулу и Нана. Об их появлении на свет рассказал миру китайский биолог Цзянькуй Хэ, руководитель работы по редактированию их генома c помощью системы CRISRR/Cas9. Мишенью для модификации стал ген CCR5, мутация в котором должна была сделать девочек устойчивыми к ВИЧ.
Идея отредактировать геном эмбриона в процессе ЭКО, если взглянуть на новейшую историю развития репродуктивных технологий, лежала на поверхности. Сегодня, спустя 42 года с момента рождения первого ребенка «из пробирки», клиники уже предоставляют своим клиентам возможность сдать яйцеклетки на хранение, отобрать среди них «наилучшие», а также повысить шансы на успешное оплодотворение, если сперматозоиды отца плохо справляются в естественных условиях. Следующим шагом должна была стать технология, позволяющая исправить в эмбрионе генетические дефекты.
Тем не менее, в России есть команда исследователей, которая медленно, но верно движется по пути своих китайских коллег. Руководитель проекта — молекулярный биолог из РНИМУ имени Пирогова Денис Ребриков — заявляет, что его группа работает над аналогичным проектом и уже готова подсадить пациенткам отредактированных зародышей. На счету у Ребрикова и коллег пока лишь одна публикация по этой теме — в журнале «Вестник РНИМУ». Ведущий автор статьи — эмбриолог Татьяна Кодылева из Национального медицинского исследовательского центра акушерства, гинекологии и перинатологии имени В. И. Кулакова.
— Как вы пришли в практическую эмбриологию?
— Еще на 4 курсе нас, студентов, повели знакомиться с новой технологией в одну из клиник ЭКО.
— Что это была за новая технология?
— Экстракорпоральное оплодотворение. Был 2001 год, тогда это считалось достаточно новым, необычным методом.
— То есть 18 лет назад.Что изменилось за это время?
— Изменились сами методики. Раньше культивирование до 5-6 дня считалось неприемлемым, а сейчас наоборот: все стараются вырастить качественные бластоцисты (клеточный шар, образующийся к концу первой недели развития зародыша — прим. «Чердака»). И уже лет 15 развивается генетическое направление, то есть тестируют эмбрионы, чтобы выбрать и перенести женщине генетически корректный.
— Можно ли выделить какой-то порог, после которого резко улучшилась выживаемость зародышей?
— Все это постепенно развивалось, step by step. Сначала появились среды для продленного культивирования, стало вырастать больше качественных бластоцист. Тогда переносили 2-3 эмбриона, и если мы получаем 5-6, часть эмбрионов нужно было заморозить. Начали развиваться технологии криоконсервации. Как только они достигли какого-то оптимума, включилось генетическое тестирование, потому что вначале был достаточно большой процент выкидышей. В связи с этим стали проверять эмбрионы и оказалось, что больше 50-60% эмбрионов, которые мы получаем, генетически аномальные.
— Эти генетические аномалии как-то связаны с процедурой ЭКО?
— Дело в том, что в естественном цикле у женщины растет несколько яйцеклеток одновременно, но один фолликул (группа клеток яичника, которая окружает и поддерживает яйцеклетку — прим. «Чердака») начинает доминировать и запускает апоптоз у других. А для ЭКО мы равномерно выращиваем все эти фолликулы и получаем несколько яйцеклеток. Но мы не знаем, кто лидер, поэтому приходится оплодотворять все, и культивировать, наблюдая за качеством. И иногда  даже те, которые несут генетические аномалии, тоже становятся внешне хорошими эмбрионами.
— Я встречала примеры генетических аномалий и заболеваний, которые чаще встречаются у людей, рожденных после ЭКО.
Но дети, рожденные естественным путем, тоже имеют много различных генетических аномалий, от этого никто не застрахован.
— Сталкивались ли вы с ситуацией, когда нужно в первый раз применить какую-то технологию?
— Да, мы внедряли витрификацию у себя в клинике. Внедряли генетическое тестирование эмбрионов.
— Помните какие-то связанные с этим ощущения? Когда у вас еще не было тех миллионов рожденных детей, которые показали бы вам, что метод работает?
Медленная криоконсервация эмбрионов имела порядок выживания 30-40%, то есть почти случайное. Раз! — выжил эмбрион, прекрасно. Раз! — не выжил, горько, обидно, идешь к пациентам, говоришь: к сожалению, технология несовершенна. А когда мы научились методу витрификации и стали эти эмбрионы замораживать и размораживать, то были очень приятно удивлены.
— Что давало вам основания считать, что это абсолютно безопасно, несмотря на отсутствие статистики?
— К тому времени, когда мы внедряли эту технологию, по всему миру родилось несколько сотен-тысяч детей, эта технология хорошо работала в Европе. Но мы начинали работать на новых российских средах, которые разработал Роман Ахмедович Шафеи (ведущий научный сотрудник кафедры эмбриологии биологического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова — прим. «Чердака»).
— Как вы думаете, реально ли объяснить пациенту все возможные риски, если у него нет биологического образования?
Мы не объясняем в деталях, из чего состоит эмбрион, мы рассказываем о том, что с ним может случиться.
— Но если мы говорим про более сложные генетические технологии, то человек должен понимать, какие могут возникнуть аномалии.
У большинства тех, кто приходит с этими вопросами, либо уже выявлена какая-то мутация, и они настаивают на проведении диагностики, либо они уже в курсе и читали, что эта технология повышает шанс получить нормальный качественный эмбрион.
Про редактирование
— Вы знали заранее о том, что в Китае должны появиться генетически отредактированные дети?
— Нет. Это был вообще гром среди ясного неба, что уже родились дети. Весь научный мир очень сильно встревожился из-за этой новости, и сейчас идет волна запрета на генетическое редактирование эмбрионов человека.
— Я видела два типа реакций на это событие в научном сообществе. Одни решительно осуждают Хэ, а другие говорят: кто-то должен быть первым. Что происходило в вашей группе, когда вы узнали об этом, как разделились мнения?
— Мы говорили о том, что да, действительно, они уже родили, а мы еще только пытаемся разобраться в тонкостях методики. Но все равно мы понимаем: то, что рождены дети, еще ни о чем не говорит. Нужно смотреть, как они дальше будут расти и развиваться и закрепится ли это генетическое редактирование в следующем поколении. А в Китае сейчас вообще нет информации об этих детях.
— Ваш собственный проект по редактированию эмбрионов сейчас на какой стадии?
На сегодняшний день у нас около половины эмбрионов генетически отредактированных в 100% клеток.
— Есть у вас какие-то временные оценки, когда вы будете готовы подсаживать отредактированные эмбрионы?
Я думаю, в течение года-двух этот вопрос будет решен, и мы будем готовы к использованию технологии.
— Вы сами на каком этапе включаетесь в процесс редактирования?
— Я выполняю эмбриологический этап работы с яйцеклетками и провожу непосредственно инъекцию «генетического коктейля» для изменения гена. Потом мы проводим культивирование до 6 дня развития и передаем материал генетикам, чтобы они оценили, насколько эффективно прошло редактирование гена.
— То есть самый ответственный момент — инъекция CRISPR — в ваших руках?
— А нельзя сказать, что это самый ответственный момент. Они все важные, потому что от раствора для инъекций, от качества РНК и ДНК тоже многое зависит. Если они будут недостаточно очищены, эмбрионы могут просто погибнуть.
— Что заставляет вашу команду думать, что у вас получится лучше, чем у китайцев?
— Есть несколько вариантов проведения генетического редактирования, мы взяли только одну из методик, как и наши китайские коллеги, но мы пытаемся сначала оценить, насколько она эффективна.
— И вы тоже работаете именно с устойчивостью к ВИЧ, с геном CCR5?
— Да, мы решили попробовать с теми же генами.
— Неоднократно высказывалось мнение, что редактирование именно этого гена в сущности не является необходимым. Потому что если отец носитель, а мать здорова, то достаточно было просто отмыть сперму, редактировать необязательно.
— Наша цель — редактирование в случае, когда оба родители ВИЧ-инфицированы. В такой ситуации, если ребенок не защищен, у него высокий риск получить инфекцию при рождении.
Про формальные трудности
Помимо этических проблем, мощным противником эмбриологов часто становится законодательство. Из-за этого, например, технология «ребенка от трех родителей» не применяется в США, а эмбриологам из строгой католической Испании приходится ездить в более либеральную Грецию.

В России на сегодняшний день законодательно не запрещено все, что не сопровождается «разрушением зародыша». А в недавно вышедшей Федеральной научно-технической программе развития генетических технологий упоминается «создание методов генетического редактирования для повышения устойчивости клеток иммунной системы к ВИЧ-инфекции и вирусным гепатитам», что можно, при желании, считать отсылкой и к экспериментам по созданию генно-модифицированных детей. (На соответствующий запрос «Чердака» Минздрав не дал ответа.)
— Как вы собираетесь получать разрешение этического комитета? Насколько я понимаю, в России все сложно с законодательством.
— В России на сегодняшний день это не регламентируется пока никак. И те этические комитеты, которые находятся в наших исследовательских университетах, на сегодняшний момент пока против клинических испытаний. Но мы провели всего один эксперимент на аномальных эмбрионах. Сейчас у нас запланирована большая работа уже на яйцеклетках доноров, то есть уже на нормальных эмбрионах будем показывать, что эта технология работает. И дальше уже нам, возможно, разрешат какое-то клиническое исследование.
— А насколько в целом вам это кажется реалистичным?
— Со стороны закона все должно быть согласовано. Мы не будем делать это тайно, как китайские коллеги, будет все известно.
— А насколько в целом вам это кажется реалистичным, учитывая, что у нас даже отношение к ГМО довольно напряженное, а тут живые люди?
— Что значит «напряженное»? У нас это разрешено. Мы и в магазинах можем встретить генетически модифицированные продукты. У нас был запрет на импорт, на собственные разработки нет. ГМ-продукты однозначно запрещены в детском питании, а в обычном питании нет, разрешены. Страх же не в том, что гены ГМ-продуктов встроятся в наши гены. Мне кажется, вред от ГМ-продуктов в том, что продукты пытаются модифицировать таким образом, чтобы они были устойчивы к пестицидам, к гербицидам И когда эти семена начинают всходить, их начинают неконтролируемо сыпать, а они в себе это все накапливают. Только этим они и могут быть опасны. И все.
— Иногда ученые прямо целой исследовательской группой или клиникой мигрируют за границу.
— Да, такое, конечно, возможно, но хотелось бы сделать это в России. У нас есть все для этого.
Про будущее
Разговоры о генетическом редактировании неизбежны без споров о том, где провести этическую границу между лечением и «улучшением» человека. История с китайскими ГМ-детьми показала, что генетическая модификация человека реальна, и на фоне этого начали появляться стартапы по созданию «дизайнерских детей». Сам Хэ позиционировал свой эксперимент как сугубо медицинский (один из видеоматериалов, что были выложены на youtube-канал The He Lab, отдельно посвящен попытке объяснить, что Лулу и Нана — не «дизайнерские дети») и пытался избежать обвинений в неэтичности, ссылаясь на то, что лишь борется с ВИЧ. Ему это, однако, не удалось: недавно подтвердились предположения о том, что ген CCR5 может быть связан с когнитивными способностями человека, и, если это так, то ГМ-детей можно считать экспериментом по улучшению человеческой природы. Это наглядный пример того, как, модифицируя, казалось бы, хорошо изученный ген, мы рискуем получить неожиданный результат. Неизвестно, знал ли Хэ о «когнитивных» эффектах своей модификации. Неизвестно также, знал ли он о том, что мутация в гене CCR5 повышает смертность от всех причин для ее носителей: эти данные были опубликованы через несколько месяцев после того, как китайский биолог рассказал о рождении Лулу и Наны.
— Что дальше ожидать от репродуктивных технологий, вслед за генетическим редактированием?
— Наверно, ближайшее развитие технологии случится, когда пара, которая хочет завести ребенка, даже если естественным путем, будет осознанно начинать генетическое обследование себя. Потому что многие могут быть не в курсе, какие мутации они могут передать потомству. А потом они удивляются, почему ребенок не слышит или плохо видит. Ближайшее развитие в этом.
— А непосредственно в эмбриологии, в репродуктивных технологиях?
— Я думаю, все сейчас будет двигаться именно в сторону генетики, в сторону понимания, какой ген за что отвечает. Мы с другими эмбриологами часто разговариваем о том, что, возможно, в скором времени будет приходить пара и говорить: нам, пожалуйста, ребенка со светлыми волосами, голубыми глазами, нос вот такой, и чтобы у него был айкью такой, тяга к таким-то знаниям…
— Думаете, это в принципе возможно?
— Я думаю, что это возможно, найдены же гены, которые отвечают за цвет волос или глаз.
— А с IQ?
— Я думаю, к тому времени это тоже будет понятно. Но это такие, кулуарные разговоры эмбриологов. Возможно, когда-то будет совершенно нормально приходить в клинику ЭКО за ребенком. Возможно, технологии пойдут именно в то русло, когда мы будем культивировать не просто эмбрионы, а сами фолликулы, и может даже в искусственной матке выращивать непосредственно сам эмбрион.
— О чем еще говорят эмбриологи в кулуарах?
— О клонировании. Говорят, что за этим тоже будущее, за выращиванием клонов в искусственных условиях.
— Вы думаете, это реально с этической точки зрения?
— Это тоже, может быть, не ближайшие 20-30 лет, но сто лет. Технологии развиваются очень быстро, еще те же 3-4 года назад что-то было невозможно сделать, сейчас это делается во многих лабораториях, сложно очень прогнозировать. Сегодня этого нет, а завтра уже все это делают.